Nel laboratorio SynthMedChem dell’Università dell’Insubria a Como, sotto la guida dei professori Umberto Piarulli e Silvia Gazzola, le dottorande Benedetta Barni e Chiara Terenghi lavorano allo sviluppo dei Nanobody-Drug Conjugates (NDCs), una classe di farmaci innovativi progettata nell’ambito del progetto R&D AbITi. L’obiettivo è superare i limiti della chemioterapia tradizionale, aumentando la selettività delle cure e riducendo gli effetti collaterali per il paziente.
Questi costrutti sfruttano i nanobodies, molecole biologiche che garantiscono una migliore penetrazione nei tessuti tumorali, elevata stabilità e bassa immunogenicità (capacità di una sostanza di essere riconosciuta dall’organismo come estranea e di provocare una risposta del sistema immunitario) rispetto agli anticorpi convenzionali. La ricerca è mirata al recettore TROP-2, proteina presente in quantità particolarmente elevate sulla superficie di alcune cellule tumorali, e si concentra sullo sviluppo e l’ottimizzazione di linker scindibili, molecole ponte che collegano il nanobody al farmaco antitumorale e ne permettono il rilascio una volta raggiunta la cellula bersaglio. Partendo da sequenze già note e impiegate in ambito oncologico (come Val-Cit e GGFG), il team sta sviluppando un nuovo linker GPLG, progettato appositamente per superare le criticità di quelli noti e garantire un rilascio ancora più mirato e selettivo dei payload citotossici, ovvero i farmaci antitumorali, mediato dall’enzima lisosomiale Catepsina B.
Il lavoro integrato tra produzione biotecnologica dei nanobodies e sintesi organica avanzata dei linker-payload ha già portato ai primi traguardi, con diversi costrutti già coniugati al nanobody con risultati soddisfacenti, ponendo solide basi per la realizzazione di immunoconiugati di nuova generazione.
La dottoressa Terenghi alla International Summer School in Organic Synthesis 2026
Dal 14 al 19 giugno la dottoressa Chiara Terenghi ha partecipato alla prestigiosa “Attilio Corbella” International Summer School in Organic Synthesis (ISOS 2026), presentando un poster che illustra l’intero flusso di lavoro per l’ottenimento dei Nanobody-Drug Conjugates (NDCs) nell’ambito del progetto AbITi. La ricerca condotta nel laboratorio SynthMedChem copre tutte le fasi chiave del processo: dalla produzione biotecnologica dei frammenti anticorpali anti-TROP-2 fino alla sintesi di nuovi moduli payload-linker sensibili alla Catepsina B e all’ottimizzazione del protocollo di coniugazione sulle lisine dei nanobodies.Tra i risultati presentati, oltre ai dipeptidi tradizionali (Valina-Alanina e Valina-Citrullina) legati ai citotossici MMAE ed Exatecan, spicca l’innovativo tetrapeptide Glicina-Prolina-Leucina-Glicina (GPLG), ideato e sviluppato direttamente nel nostro laboratorio.I primi importanti traguardi sono già stati raggiunti con il completamento delle coniugazioni Val-Ala-MMAE e Val-Ala-Exatecan, la cui caratterizzazione è avvenuta tramite lo sviluppo di un metodo HPLC a fase inversa su colonna C4 con eluizione a gradiente (acqua/acetonitrile con 0.1% di acido formico).
Alla dottoressa Barni l’ESMEC Best Poster Award
Dal 5 al 9 luglio, la dottoressa Benedetta Barni ha rappresentato il team di ricerca SynthMedChem alla 45ª edizione della European School of Medicinal Chemistry (ESMEC) ad Urbino. Il poster presentato ha illustrato le ultime novità del progetto R&D AbITi, mirato allo sviluppo di coniugati nanobody-farmaco (NDCs) anti-Trop-2 per il trattamento dei tumori solidi. Per superare le criticità legate alla stabilità e al rilascio dei linker tradizionali, il lavoro si è focalizzato sulla sintesi del nuovo tetrapeptide GPLG. Funzionalizzando 5 differenti costrutti con i payload MMAE ed Exatecan, i saggi biologici con Catepsina B hanno dimostrato una cinetica di rilascio nettamente superiore per i sistemi GPLG-MMAE e GPLG-Exatecan rispetto ai classici dipeptidi (VA/VC) e al tetrapeptide GGFG. Durante la partecipata poster session, l’interesse si è concentrato sull’intero flusso di lavoro: dalla produzione e ingegnerizzazione della proteina fino alla coniugazione e caratterizzazione completa dell’NDC, evidenziando la sinergia strategica tra il laboratorio SynthMedChem e i partner del progetto AbITi. A coronamento di questa intensa esperienza, il lavoro svolto è stato premiato con il prestigioso ESMEC Best Poster Award.
Avviata la sintesi di linker coniugati alla cumarina
Inoltre, il laboratorio SynthMedChem ha avviato la sintesi di linker peptidici coniugati alla cumarina per generare composti fluorescenti, uno strumento fondamentale che permette di studiare sia il rilascio del payload all’interno della cellula per i linker scindibili, sia i meccanismi di internalizzazione dei nanobodies per quelli non scindibili. A prendere parte attiva a questa linea di ricerca sono stati due giovani studenti di laurea triennale in Chimica e Chimica Industriale dell’Università dell’Insubria: Roberto Giani, che ha concluso il suo percorso di tesi laureandosi a marzo, e la tesista Martina Falbo, che conseguirà il titolo a dicembre 2026.